.... Astazi, desi nu este uniform acceptata ca o definitie a cancerului, se sustine ca acesta este o boala genetica a celulelor somatice, manifestata printr-o acumulare de celule, ca rezultat al unei expansiuni clonale, si totodata o boala a diferentierii celulare, deoarece aceste celule care continua sa prolifereze, raman relativ imature functional, iesind de sub controlul mecanismelor care in mod normal regleaza functia si structura tesuturilor organismului.Aparent, problema originii cancerului ar fi simpla daca s-ar putea explica transformarea maligna a primei celule. In aceasta directie s-au emis mai multe ipoteze de-a lungul timpului, care in raport cu argumentele pe care se bazeaza, pot fi grupate in 4 categoriiteoria mutatiei geneticeteoria diferentierii aberanteteoria viroticateoria selectiei celulelor.Conform acestor teorii, are loc la un moment dat, datorita unui factor, o dereglare a ciclului biologic normal al celulei, dereglare ce reprezinta primul pas al oncogenezei.II.2 CICLUL CELULAR NORMAL SI MECANISME DE CONTROLII.2.1 Ciclul celularCiclul celular reprezinta totalitatea modificarilor si transformarilor suferite de celula in timpul procesului de replicare si diferentiere. Intr-o populatie de celule ce se divid, replicarea si diviziunea unei celule in doua celule fiice identice cuprinde 2 faze functionale si 2 faze preparatorii figura 1. Fazele functionale sunt reprezentate de copierea precisa a ADN-ului faza S de replicare a ADNsegregarea sau impartirea setului de cromosomi intre cele doua celule fiice faza M mitoza.Celula se pregateste biologic pentru faza S intr-o faza preparatorie, numita G1 si pentru mitoza intr-o faza mult mai putin inteleasa, G2.Celulele ce nu se mai divid pot fi permanent scoase din ciclul celular prin diferentiere terminala, sau pot fi oprite intr-o stare intermediara, G0, celular resting. Evenimentele ce presupun desfasurarea unui ciclu celular intervin intr-un mod organizat, astfel incat anumite evenimente se termina inainte ca altele sa inceapa. Aceasta ordina a evenimentelor este controlata de o serie de mecanisme de control intracelulare incomplet elucidate si este influentata de factori extracelulari factori de crestere, mitogeni si antimitogeni, inductori de diferentiere, contact celula-celula sau factori de ancorare, nutrienti, etc. EMBED PBrush Fig. 1. Fazele ciclului celular NotatiiGofaza de repausG1faza de presinteza ADNG2faza de postsinteza ADNS faza de replicare a ADN-uluiMfaza de mitozaII.2.2 Controlul ciclului celularFactorii ce influenteaza ciclul celular suntFactori extracelulari-factori de crestere-factori mitogeni-factori antimitogeni-inductori ai diferentierii celulareFactori intracelulari-cicline -cdk - kinaze ciclin dependente-proteine codate de gene supresoare ale tumorii-p53, Rb-1-PCNA - proliferating cell nuclear antigen-gena myc.Abilitatea celulei de-a produce o copie exacta a ei insasi, prin diviziune, este o componenta esentiala a vietii celulare. Acest proces trebuie realizat cu mare fidelitate, astfel incat organismele sa fie capabile sa se inmulteasca. Mecanismul molecular de control al ciclului celular utilizat de celula are un nivel inalt de organizare si este relativ bine conservat in cursul evolutiei speciilor.Ne aflam de-abia la inceputul revelarii mecanismului implicat in acest proces complicat, in care sunt implicate numeroase semnale intra- si extracelulare. Desi in timpul procesului evolutiei si al diferentierii celulare pot interveni anumite schimbari subtile, genetice sau epigenetice, in orice faza a ciclului celular, aceste schimbari trebuie sa se produca intr-un mod controlat, pentru a preveni urmari dezastruoase.Lipsa fidelitatii in procesul de reproducere a celulelor creaza o situatie de instabilitate genetica care pare a fi un factor contributiv semnificativ in dezvoltarea celulelor maligne in organismele eucariote avansate.Deci nu este surprinzator ca boala canceroasa este caracterizata printr-o reglare anormala a cresterii si a reproducerii celulare. Pentru a intelege cum debuteaza cancerul si pentru a dezvolta strategii optime pentru a elimina celulele canceroase, trebuie sa fie identificate diferentele, chiar la nivel molecular, intre celula normala si celula canceroasa.Fenomenul cheie al tranzitiei de la o etapa la alta a ciclului celular este reprezentat de actiunea enzimatica a unei anumite kinaze ciclin-dependenta. Forma activa a acestor enzime se realizeaza prin formarea unui complex cu o anumita proteina specifica unui anumit stadiu al ciclului celular. Aceste proteine se numesc cicline Tabelul 2.Tabel 2 - Kinazele ciclin dependente cdk, ciclinele si substraturile kinazelor din diverse faze ale ciclului celularFAZAKINAZA CICLIN-DEPENDENTACICLINASUBSTRATULKINAZELORG1cdk2C
iclina DRb-1G1Scdk2Ciclina ERb-1Scdk2Ciclina AG2Mcdk2Ciclina BADat fiind ca progresia celulei in ciclul celular este conditionata de activitatea cdk, controlul activitatii acestor enzime si a complexelor pe care acestea le formeaza cu ciclinele, constituie un mecanism esential de reglare a ciclului celular. Acest tip de control actioneaza la mai multe niveluri1. Sinteza ciclinelorConditionarea sintezei unui anumit tip de ciclina se face in functie de etapa ciclului celular. Din punct de vedere cantitativ, sinteza de cicline depinde de- amploarea semnalelor extracelulare ce favorizeaza proliferarea hormoni, factori de crestere- intensitatea degradarii proteolitice a ciclinelor.Complexul cdk-ciclina activat fosforileaza substraturile necesare tranzitiei celulei la urmatoarea faza a ciclului Fig. 3.Fig. 2.Controlul ciclului celular prin kinaze ciclin-dependente2. Blocarea activitatii enzimatice a cdk se realizeaza prin fosforilarea cdk sau prin legarea lor de inhibitori ai kinazelor ciclin-dependente CKI, proces ce impiedica formarea complexului activ cu ciclinele Tabelul 3.Tabel 3 - Complexele cdk-ciclina si inhibitorii acestora in functie de etapele ciclului celularCOMPLEXULCDK-CICLINAKIPinhibitori ai cdkINKproteine inhibitoare ale kinazelorFAZAcdk 4-Ciclina Dp21p27p15, p16p18, p19G1cdk 2-Ciclina Ep21, p27-G1Scdk 2-Ciclina Ap 21-Scdk 2-Ciclina Bp21-G2MMai explicit, activitatea cdk este controlata la cel putin 6 nivele1. Fiecare ciclina este sintetizata intr-un anumit stadiu al ciclului celular. Ciclinele D si E sunt sintetizate in faza G1, ciclina A in fazele S si G2, ciclina B in fazele G2 si M2. Degradarea ciclinelor este reglata in mod riguros3. Ciclina poate forma un complex cu o cdk kinaza ciclin-dependenta4. Acest complex devine activ prin actiunea unei CAK cdk activating kinase5. Cdk sunt inactivate prin fosforilare in pozitia Thr14 si Tyr15 si pot fi reactivate prin actiunea unei fosfataze in aceleasi pozitii,6. Proteine inhibitoare de cdk pot fie preveni asamblarea complexelor cdk-ciclina, fie inactiva cdk din complexele formateComplexul cdk-ciclina activat fosforileaza substratele necesare tranzitiei celulei la urmatoarea faza a ciclului.3. Anumite evenimente intracelulare sau extracelulare pot ...
Download