...locit ca reglator negativ al enzi- mei localizate in structurile nucleice. Sfingozina influenteaza si asupra agregatiei trombocitelor, inhiba coagularea, are un efect anticancerigen si antimicrobial, precum si capacitatea de a induce apoptoza. Apoptoza, moartea programata a celulei, sta la baza selectiei pozitive si negative a T si B-limfocitelor etc., joaca un rol deosebit in apararea organismului de infectii virale. Imunodeficitul la SID-infectie e determinata de dereglarile in controlul apoptozei. Fosfolipidele sunt sursa de mesageri secunzi, ce iau parte la reglarea activitatii enzimelor apoptozei - a proteinkinazelor, fosfatazelor, proteazelor. Interactiunea molecu- lelor -semnale cu receptorul induc activatii in enzimele lipolitice FLA2, C, D si sfingo- mielinazei cu acumularea posterioara a rezultantelor hidrolizei FL ac.arahidonic, DAG, ceramidei, care nemijlocit participa la transmiterea semnalelor induse. Dar numai produ- sele ciclului sfingomielinei ceramida si sfingozina poseda activitate proapoptozica la contactul cu celula. S-a demonstrat ca acidul arahidonic, AP, DAG, activeaza sfingomie- linaza si in final sunt capabili sa induca acumularea in celula a produselor ciclului sfingo- mielinic. Ca si sfingozina, efect sinergic la actiunea comuna cu ceramida asupra celulei au si alti inhibitori ai PKC. Ceramida este activator al fosfatazelor. Celulele rezistente la apop- toza nu sunt capabile sa acumuleze ceramida si sfingozina. Ceramida induce apoptoza in concentratii mai mari decit sfingozina si se presupune ca actiunea stimulanta a lor e mai efectiva in apoptoza la actiunea toxica asupra celulei. Sfingozina majoreaza efectul toxic asupra celulei al diferitelor preparate antitumorale. Fumonizina B, e un inhibitor al ceramidsintazei - enzima-cheie in biosinteza lipide- lor de novo si in transformarile sfingozinei in ceramida, inhiba cresterea celulelor si in- duce moartea lor dupa tipul apoptozei. Ca rezultat al efectului FB, in celula se acumulea- leaza sfinganina si sfingozina, care induc apoptoza. Sfingozina interactioneaza activ cu DNA enzimele replicatiei si transcriptiei. Ea implica formarea mutatiilor de tipul modi- ficarilor scarii informative, aparute la efectul antibioticului intercalar - carminomicinei. Efectul dublu al sfingozinei consta in urmatoarele in citosol regleaza enzimele care transmit semnalul apoptozei fosfokinaze si proteaze, in nucleu favorizeaza degradarea DNA, interactionind cu ea. In concentratii mici pina la 10 mkM sfingozina stimuleaza sinteza DNA, iar in concentratii mai mari, apare moartea celulei. Este confirmat ca si compusii ei sunt foarte toxici pentru toate celulele, inclusiv si pentru cele canceroase. In unele conditii au efecte sinergiste in combinare cu alte preparate antitumorale. Reglarea de catre proteinele IAPActivarea caspazelor si activitatea lor pot de asemenea fi reglate de interactiunea cu proteine inhibitorii ale apoptozei IAP. Genele care codifica proteinele virale IAP, la fel ca spectrul larg al caspazei inhibitorii p35, au fost clonate mai intai de la bacilo-virusuri bazandu-se pe abilitatea lor de a inhiba virusurile inducand apoptoza in celulele lepidopterane. Desi celulele mamiferelor nu par sa contina omologii lui p35, cel putin 5 omologi de la mamifere ai proteinei bacilo-virale IAP au fost descrisi. Patru dintre aceste polipeptide, cIAP-1, cIAP-2, XIAP si NAIP, fiecare avand un domeniu N terminal, continand multiple copii ale asa-numitului motiv repetitiv al bacilo-virusului IAP BIR, si un C terminal continand domeniu de interactiune proteina- proteina RING. Al cincilea contine numai un domeniu BIR. La fel ca omologii virali, fiecare din aceste polipeptide poate inhiba apoptoza indusa de o varietate de stimuli. XIAP, cIAP-1, cIAP-2 dar nu si NAIP se leaga la o caspaza inhibitorie activa 3 sau 7, de la o concentratie subnanomolara XIAP la una submicromolara cIAP-1 si cIAP-2. De asemenea, se leaga la o procaspaza 9 si impiedica activarea ei. Pentru XIAP un singur domeniu BIR pare sa fie responsabil de aceste efecte. Observatia ca cIAP-1 de asemenea se leaga de TNFR-1 asociat polipeptidelor TRAF-1 si TRAF-2 in cursul interactiunii cu motivele BIR cresc posibilitatea ca cIAPs, ca si IAPs-urile virale, pot produce efecte aditionale inhiband moartea receptorilor care activeaza caspazele.Expresia moleculelor IAP la mamifere variaza larg printre diferitele tipuri de celule.Expresia supravietuirii, spre exemplu este mai inalta intr-o varietate de tumori decat in celulele normale. cIAP-1, cIAP-2 si XIAP au fost identificate ca inductori NF-KB ai transcriptiei care contribuie la protectia unor celule mediata de NF-KB fata de apoptoza indusa de TNFa. Expresia acestor polipeptide in conditii aditionale fiziologice si patologice necesita studii aprofundate. ABClnXsaLha04FP aHaHa6Bpha5PJa5BOJQJph2BCa aaaaaaa
aaaaa 1h à!...
Download